Эмтритен в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению эмтритена в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток эмтритена, взаимодействие с другими лекарствами, применение эмтритена (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Эмтритен
Международное название: Нет
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J05 Противовирусные средства для системного применения
J05A Противовирусные средства прямого действия
J05A R Противовирусные средства для лечения вич-инфекции, комбинации
Фарм. группа:
Противовирусные препараты системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Тенофовир дизопроксил и эмтрицитабин. Код АТХ J05A R03
Условия хранения:
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия продажи:
По рецепту
Описание:
Таблетки, покрытые оболочкой, синего цвета, капсулоподобной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «124» с другой стороны.

Состав эмтритена в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество эмтритена

тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг, эмтрицитабин 200 мг
300 мг тенофовир дизопроксил фумараты, 200 мг эмтрицитабин

Вспомогательные вещества в эмтритене

крахмал прежелатинизированный, лактоза (моногидрат), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, краситель Опадрай II голубой 32K10849 (индигокармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромеллоза, титана диоксид (Е171))
желатинделген крахмал, лактоза (моногидрат), микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, Опадрай II көгілдір бояғышы 32K10849 (индигокармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171))

Показания к применению таблеток эмтритена

Лечение ВИЧ инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами протеаз).
Ересектердегі АИВ жұқпасын емдеуде (кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен, протеаза тежегіштерімен біріктірілген антиретровирустық ем құрамында).

Противопоказания эмтритена в таблетках

  • повышенная чувствительность к активному или любому из компонентов препарата
  • период лактации
  • почечная недостаточность с уровнем клиренса креатинина менее 30мл/мин
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp- лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы
  • препараттың белсенді және кез келген компоненттеріне жоғары сезімталдық
  • лактация кезеңі
  • креатинин клиренсі 30мл/мин аз деңгейіндегі бүйрек жеткіліксіздігі
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге
  • тұқым қуалайтын фруктоза көтере алмаушылығы, Lapp-лактоза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

Побочные действия таблеток эмтритена

Поскольку Эмтритен содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, при его приеме могут возникнуть побочные реакции, по характеру и степени тяжести схожие с теми, которые ассоциируются с этими антиретровирусными веществами.
  • нейтропения, анемия
  • аллергические реакции
  • гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипертриглицеридемия, гипергликемия, гипокалиемия
  • бессонница, аномальные сновидения
  • головная боль, головокружение
  • одышка
  • диарея, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, повышение уровня амилазы, панкреатит, диспепсия, повышение уровня липазы
  • гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов (чаще AСT и/или повышенная AЛT), гепатит, жировая дистрофия печени
  • сыпь, зуд, макуло-папулезная сыпь, крапивница, везикулярно-буллезные, пустулезные высыпания, изменение цвета кожи (преимущественно на ладонях и/или подошвах стоп)
  • миопатия, остеомаляція, повышение уровня креатинкиназы, рабдомилиоз, мышечная слабость (связанные с патологией проксимальных канальцев), гипокалиемия, гипофосфатемия
  • почечная недостаточность, поражение почек, острая почечная недостаточность, синдром Фанкони, патология проксимальных канальцев, протеинурия, повышение уровня креатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи).
Системные нарушения и осложнения в месте введения.

Часто:
  • боль, астения
  • анемия, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) у детей
Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или С:
  • повышение уровня аспартаттрансаминазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (наблюдается чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ)
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия
  • перераспределение жиров в организме (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб)
  • обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций ( на фоне тяжелой иммунной недостаточности)
  • остеонекроз
Эмтритен құрамында эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты бар болғандықтан, оны қабылдау кезінде сипаты мен ауырлық дәрежесі жағынан осы антиретровирустық заттармен астасатын түрлеріне ұқсас жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін.
  • нейтропения, анемия
  • аллергиялық реакциялар
  • гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипертриглицеридемия, гипергликемия, гипокалиемия
  • ұйқысыздық, аномалиялық түстер көру
  • бас ауыру, бас айналу
  • ентігу
  • диарея, жүрек айну, құсу, метеоризм, іштің ауыруы, амилаза деңгейінің жоғарылауы, панкреатит, диспепсия, липаза деңгейінің көтерілуі
  • гипербилирубинемия, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы (жиірек AСT және/немесе AЛT жоғарылауы), гепатит, бауырдың майлы дистрофиясы
  • бөртпе, қышыну, макула-папулездік бөрту, есекжем, везикулярлы-буллезді, пустулезді бөртулер, тері түсінің өзгеруі (көбінесе, алақандарда және/немесе табан өкшелерінде)
  • миопатия, остеомаляция, креатинкиназа деңгейінің көтерілуі, рабдомилиоз, бұлшықет әлсіздігі (проксимальді өзекшелер патологиясымен байланысты), гипокалиемия, гипофосфатемия
  • бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек зақымдануы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, Фанкони синдромы, проксимальді өзекшелер патологиясы, протеинурия, креатинин деңгейінің жоғарылауы, өзекшелердің жедел некрозы, нефрогенді қантсыз диабет, полиурия, интерстициальді нефрит (жедел жағдайларды қоса)
Жүйелі бұзылулар және енгізген жердегі асқынулар.

Жиі:
  • ауыру, астения
  • балалардағы анемия, тері түсінің өзгеруі (пигментацияның жоғарылауы)
В немесе С гепатиті вирусының қатарлас жұқпасы бар емделушілер:
  • аспартаттрансаминаза (ACT) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы (АИВ жұқтырған жалпы қауымда жиірек байқалады)
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге төзімділік, гипергликемия және гиперлактатемия
  • организмдегі майдың қайта таралуы (липодистрофия), шеткергі және бет теріасты майынан айрылуды қоса, құрсақ ішіндегі және ішкі жақтағы май мөлшерінің көбеюі, кеуде гипертрофиясы және арқа-мойын аумағында майдың жиналуы (өгіз өркеш)
  • симптомсыз немесе қалдықтық оппортунистік жұқпалардың өршуі (ауыр иммундық жеткіліксіздік аясында)
  • остеонекроз

Особые указания к применению

Эмтритен не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин и зальцитабин.

Тройная нуклеозидная терапия

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух средств. Поэтому такая же проблема может наблюдаться, если Эмтритен применяют с третьим нуклеозидными аналогом.

У пациентов, которые получают Эмтритен или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а значит, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Пациентов нужно информировать, что антиретровирусное лечение, включая Эмтритен, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие необходимые меры предосторожности.

Почечные нарушения

Пациентам с нарушениями почек может понадобиться тщательное наблюдение за функцией почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30 и 49 мл/мин рекомендуется корректировать интервал между приемами препарата. Такая корректировка не изучалась в ходе клинических исследований, поэтому у этих пациентов следует тщательно наблюдать за клинической реакцией.

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения Эмтритеном и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые 4 недели в течение первого года, а затем каждые 3 месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели нарушения со стороны почек при применении адефовира дипивоксила, необходимо более частое наблюдение за функцией почек.

Пациенты с нарушениями почек (клиренс креатинина <80 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Для пациентов с клиренсом креатинина 30 49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами.

Применения Эмтритена следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств.

Пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеющих мутацию K65R не следует назначать Эмтритен.

Влияние на кости
Нарушения состояния костей (что изредка было одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если возникает подозрение на костные аномалии, следует провести необходимое обследование и консультацию.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально фатальных неблагоприятных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность Эмтритена при лечении хронического гепатита В не изучалась. В ходе фармакодинамических исследований эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV. Ограниченный клинический опыт показывает, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат проявляют активность против HBV при применении в составе антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения Эмтритеном пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с острым ухудшением тяжести течения гепатита. За пациентами, имеющими ВИЧ и HBV, при отмене приема Эмтритена, должно быть установлено тщательное наблюдение (клиническое, лабораторное в течение нескольких месяцев после прекращения лечения). В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Пациентам с хроническим заболеванием печени или цирозом, прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после проведеного лечения может привести к декомпенсации функции печени.

Болезни печени

Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, представляется маловероятным, что пациентам с печеночными нарушениями потребуется корректировка дозы Эмтритена.

Пациенты, у которых ранее отмечались нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии, и за их состоянием следует наблюдать в соответствии со стандартной схемой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, то в таких случаях необходимо сделать перерыв в лечении или отменить препарат.

Лактат-ацидоз

О лактат-ацидозе, обычно связанным с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают такие симптомы со стороны системы пищеварения, как - тошнота, рвота, боль в животе, недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактат-ацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Обычно лактат-ацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозида следует прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы.

Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозида любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов (имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C), альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особый риск.

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском.

Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодня не известны. Знания о механизмах не полные. Была выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, большая продолжительность антиретровирусного лечения и обусловленными этим нарушениями метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов .

Нарушение митохондриальной функции
Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражениям митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов во внутриутробном и (или) в постнатальном периоде. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любые дети, перенесшие внутриутробное влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида (даже ВИЧ-негативные), должны пройти дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение и полное обследование относительно возможности нарушения митохондриальной функции в случае появления соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на национальные рекомендации по проведению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) может развиться обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических заболеваний, что может вызвать ухудшение состояния или усиление симптомов заболевания. Как правило это наблюдалось в течение первых нескольких недель или месяцев проведения антиретровирусной терапии. Примером этого может быть: цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые появляющиеся симптомы следует оценивать и при необходимости назначать необходимое лечение.

Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокие показатели индекса массы тела), о случаях остеонекроза особенно сообщалось в отношении пациентов с длительным течением ВИЧ- инфекции и (или) длительным проведением комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина
Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может повысить риск развития, связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о достаточно редких, иногда фатальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, что, возможно, обусловлено межклеточным взаимодействием, и повышением фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Уменьшение дозы диданозина до 250 мг (применяемого совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом) часто дает отсутствие эффекта.

Эмтритен содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, Lapp лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозной всасываемости, не должны получать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность
Данные относительно влияния эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фурамата на беременность недостаточны.Эмтритен не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда не существует другого варианта лечения.Применение Эмтритена должно проводиться на фоне применения эффективных контрацептических средств.

Кормление грудью
Не известно, попадает ли эмтрицитабин или тенофовир в грудное молоко. Все
ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, во избежание передачи ВИЧ инфекции ребенку (через грудное молоко).

Дети
Не рекомендуется применять Эмтритен пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку эти таблетки являются комбинированным препаратом с фиксированной дозой, содержащим тенофовира дизопроксила фумарат, безопасность и эффективность такой дозы для этой возрастной группы не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования относительно влияния на способность управления автомобилем и использования механизмов не проводились. Учитывая побочные действия лекарственного средства следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами
Эмтритенді құрамында эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумараты немесе ламивудин мен зальцитабин сияқты басқа цитидин аналогтары сияқты өзге де дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Үштік нуклеозидті ем

Егер тенофовир дизопроксил фумараты тәулігіне 1 рет енгізу сызбасы бойынша ламивудинмен және абакавирмен, сондай-ақ ламивудинмен және диданозинмен үйлестірілсе, вирусологиялық сәтсіз емделу және ерте сатыдағы төзімділіктің пайда болуы туралы хабарламалар түскен. Ламивудин мен эмтрицитабин арасында құрылымы жағынан жақын ұқсастық, сондай-ақ осы екі дәрінің фармакокинетикасы мен фармакодинамикасының ұқсастығы бар. Сондықтан, егер Эмтритен үшінші нуклеозидтік аналогпен қолданылса да дәл осы жайт байқалуы мүмкін.

Эмтритен немесе кез келген басқа антиретровирустық ем алатын емделушілерде оппортунистік жұқпалардың және АИВ жұқпасының басқа асқынуларының дамуы жалғасуы мүмкін, демек, олар АИВ-пен байланысты ауруларға шалдыққан емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жіті клиникалық қадағалауында болуы тиіс.

Емделушілерді Эмтритен қамтылатын антиретровирустық емнің басқа тұлғаларға жыныс жолымен немесе қан арқылы АИВ берілу қаупінен қорғамайтынынан хабардар ету керек. Алдын ала сақтандырудың тиісінше қажетті шараларын қадағалауды жалғастырған жөн.

Бүйректің бұзылулары

Бүйрек бұзылулары бар емделушілерге бүйрек функциясын мұқият бақылау керек болуы мүмкін. Креатинин клиренсі 30 және 49 мл/мин емделушілерге препарат қабылдаулар арасындағы аралықты түзету ұсынылады. Мұндай түзету клиникалық зерттеулер барысында зерттелмеген, сондықтан осы емделушілердегі клиникалық реакцияны тиянақты қадағалау керек.

Эмтрицитабин мен тенофовир, ең алдымен, гломерулярлы сүзіліс пен белсенді тубулярлы секрецияның бірігуі арқылы бүйрекпен шығарылады. Клиникалық тәжірибеде тенофовир дизопроксил фумараты қолданылғанда бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің бұзылулары, креатинин деңгейінің, гипофосфатемия мен проксимальді тубулопатияның жоғарылауы (Фанкони синдромын қоса) туралы хабарламалар түскен.

Эмтритенмен емдеу басталғанша емделушілердің бәрінде креатинин клиренсін есептеу және бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфат деңгейі) алғашқы жыл ішінде әр 4 апта, артынан әр 3 ай сайын бақылау ұсынылады. Адефовир дипивоксил қолданылғанда бұрын бүйрек тарапынан бұзылулары болған емделушілерді қоса, бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерге бүйрек функциясын одан да жиі бақылау қажет.

Бүйрек қызметінің бұзылулары бар емделушілер (креатинин клиренсі <80 мл/мин), гемодиализде жүрген емделушілерді қоса.

Креатинин клиренсі 30 49 мл/мин емделушілер үшін қабылдаулар арасындағы аралықты түзету ұсынылады.

Нефроуытты дәрілік заттарды бір мезгілде немесе таяуда қолданғанда Эмтритен қолданудан аулақ болу керек.

K65R мутациясы болатын АИВ-1 штамдары бар антиретровирустық препараттармен емделіп біткен емделушілерге Эмтритен тағайындауға болмайды.

Сүйекке ықпалы
Сүйек жай-күйінің бұзылулары (аракідік сыну себептерінің бірі болған) проксимальді бүйрек тубулопатиясымен байланысты болуы мүмкін. Егер сүйек аномалияларына күдік туындаса, қажетті тексеруден өтіп, кеңес алу керек.

АИВ-пен және B немесе C типті гепатит вирустарымен қатарлас жұқпаланған емделушілер

Антиретровирустық ем алатын B немесе C созылмалы гепатиті бар емделушілер бауыр тарапынан болатын ауыр және өлім қатері зор жайсыз реакциялар жоғары қаупіне ұшырайды.

Созылмалы В гепатитін емдеудегі Эмтритен қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.
Фармакодинамикалық зерттеулер барысында эмтрицитабин мен тенофовир өз алдына бөлек және біріктіріліп HBV қарсы белсенділігін көріністеді. Шектеулі клиникалық тәжірибе АИВ жұқпасын бақылауға арналған антиретровирустық біріктірілген ем құрамында қолданылғанда эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының HBV қарсы белсенділік танытатынын көрсетті.

АИВ және HBV-мен қатарлас жұқпаланған емделушілерді Эмтритенмен емдеуді тоқтату гепатит ағымы ауырлығының жедел нашарлауымен байланысты болуы мүмкін. АИВ және HBV жұқпалары бар емделушілерге Эмтритен қабылдау тоқтатылғанда мұқият бақылау (емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше ай бойы клиникалық, зертханалық) орнатылуы тиіс. Қажет болған жағдайда B гепатитін емдеуді жаңғыртуға болады. Созылмалы бауыр ауруына немесе циррозға шалдыққан емделушілерге емдеуді тоқтату ұсынылмайды, өйткені ем жүргізгеннен кейін гепатиттің өршуі бауыр функциясының декомпенсациясына әкелуі мүмкін.

Бауыр аурулары

Бауыр метаболизмінің тым төмен екенін және эмтрицитабин шығарылуының бүйректік жолын ескеріп, бауыр бұзылулары бар емделушілерге Эмтритен дозасын түзетудің қажет болу ықтималдығы аз.

Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бұрын бауыр функциясының бұзылулары болған емделушілердегі біріктірілген антиретровирустық ем кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігі жоғары болады, әрі олардың ахуалдарын стандартты сызбаға сәйкес қадағалау керек. Егер бауыр ауруы ағымының нашарлауына дәлелдер бар болса, мұндай жағдайларда емдеуде үзіліс жасау немесе препаратты тоқтату қажет.

Лактат-ацидоз

Нуклеозидтер аналогтарын қолдану кезінде, әдетте, бауырдың майлы дегенерациясымен байланысты болатын лактат-ацидоз хабарланды. Ерте симптомдарына (симптоматикалық гиперлактатемия) жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, дімкәстану, тәбеттен айрылу, дене салмағын жоғалту сияқты ас қорыту жүйесі тарапынан болатын симптомдар, респираторлық симптомдар (жиі және (немесе) терең тыныс алу) немесе неврологиялық симптомдар (қимыл әлсіздігін қоса) жатады. Лактат-ацидоздың өлімге ұшыратуы жоғары және панкреатитпен, бауыр жеткіліксіздігімен немесе бүйрек жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Әдетте, лактат-ацидоз бірнеше ай емделгеннен кейін байқалады.

Симптоматикалық гиперлактемия және метаболикалық ацидоз, біртіндеп өсетін гепатомегалия болғанда немесе аминотрансфераза деңгейі жылдам жоғарылағанда нуклеозид аналогтарымен емделуді тоқтату керек.

Гепатомегалиясы, гепатиті немесе бауыр ауруының басқа да белгілі қауіп факторлары және бауырдың майлы дегенерациясы (белгілі бір дәрілік заттарды және алкогольді қоса) бар кез келген емделушіге (әсіресе, семіріп кеткен әйелдерге) нуклеозид аналогтарын тағайындағанда сақтық шарасын қадағалау керек. Емделушілерді (C гепатитімен қатарлас жұқпалануы болған) альфа-интерферонмен және рибавиринмен емдеу ерекше қатер төндіруі мүмкін.

Қауіп жоғарылаған емделушілер ахуалын мұқият қадағалау керек.

Липодистрофия
АИВ жұқпасы бар емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем организмде майдың қайта таралуымен (липодистрофия) байланысты. Бұл құбылыстардың кейіннен білінетін зардаптары қазіргі таңда белгісіз. Механизмдер туралы білімдер толық емес. Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштері және липоатрофия мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс туралы гипотеза мәлімденді. Липодистрофияның жоғары қаупі егде жас, антиретровирустық емнің көп ұзаққа созылуы және одан туындайтын метаболизм бұзылулары сияқты жекелеген факторлармен байланысты болды. Клиникалық тексеруде майлардың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Аш қарындағы қан сарысуында липидтер көрсеткішіне және қандағы глюкоза деңгейіне көңіл бөлу керек. Клиникалық қажеттілік жағдайында липидтер метаболизмінің бұзылуын бақылау керек.

Митохондриялық функцияның бұзылуы
Нуклеозидті және нуклеотидті аналогтардың әртүрлі дәрежедегі митохондрия зақымдануларына әкелетіні in vitro және in vivo көрсетілген. Құрсақішілік және (немесе) постнатальді кезеңде нуклеозидті аналогтар әсеріне ұшыраған ерте жастағы АИВ-теріс балалардағы митохондриялық дисфункция туралы хабарламалар түскен. Хабарланған негізгі жайсыз құбылыстар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболикалық бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болды. Бұл құбылыстар көбіне қысқа мерзімді сипатта болады. Кешірек басталған кейбір неврологиялық бұзылулар туралы (гипертония, құрысулар, аномалиялық мінез-құлық) хабарламалар түскен. Бүгінгі таңда уақытша немесе тұрақты неврологиялық бұзылулар болып табылуы белгісіз. Нуклеозид және нуклеотид аналогтарының (тіпті АИВ-теріс) жатырішілік әсеріне ұшыраған кез келген балалар әріқарай клиникалық және зертханалық бақылаудан өтіп, тиісті белгілер мен симптомдар білінген жағдайда митохондриялық функцияның бұзылу мүмкіндігіне қатысты толық тексерілуі тиіс. Бұл нәтижелер АИВ тікелей берілуінің алдын алу үшін жүкті әйелдерге антиретровирустық ем жүргізу кезіндегі ұлттық нұсқауларға ықпал етпейді.

Иммундық реактивация синдромы
Біріктірілген антиретровирустық ем (АРВЕ) жүргізілгенде иммундық жеткіліксіздігі ауыр АИВ жұқтырған емделушілерде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік аурулардың өршуі дамиды, бұл жай-күйдің нашарлауына немесе ауру симптомдарының күшеюіне әкелуі мүмкін. Әдетте, бұл антиретровирустық ем жүргізілген алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Бұған мысал бола алады: цитомегаловирустық ринит, жайылған және (немесе) ошақтық микобактериялық жұқпалар және пневмоцисттік пневмония. Білінген симптомдардың кез келгеніне баға беріп, қажет болса, қажетті ем тағайындау керек.

Остеонекроз
Шығу тегі көп факторлы болып саналса да (кортикостероидтар қолдануды, алкоголь тұтынуды, иммунитеттің ауыр бәсеңдеуін, дене салмағы индексінің жоғары көрсеткіштерін қоса), остеонекроз жағдайлары, әсіресе, АИВ жұқпасының ағымы ұзаққа созылған және (немесе) біріктірілген антиретровирустық ем (АРВЕ) ұзақ уақыт жүргізілген емделушілерге қатысты хабарланды. Емделушілерге, егер олар буындарының ауыруын, буындарының бүгілмеуін немесе қимыл-қозғалыс кезінде қиналыс сезінсе, дәрігерге қаралуға кеңес беру керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу
Ұсынылмайды. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу диданозиннің жүйелі экспозициясының 40-60 % ұлғаюына әкеледі, бұл диданозинмен байланысты жайсыз құбылыстардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Панкреатит пен лактоацидоздың жеткілікті түрде сирек, кейде өлімге ұшырататын жағдайлары хабарланды. Тенофовир дизопроксил фумараты мен тәулігіне 400 мг дозадағы диданозинді бір мезгілде қабылдау CD4 жасушалар санының едәуір азаюымен байланысты болуы мүмкін, оның жасушааралық өзара әрекеттесуден және диданозиннің көп фосфорлануынан (яғни, белсенді) болуы ықтимал. Диданозин дозасын 250 мг дейін азайтқанда (тенофовир дизопроксил фумаратымен бірге қолданылатын) әсерінің болмауы жиі көрініс береді.

Эмтритен құрамында лактоза моногидраты бар, сондықтан галактоза көтере алмаушылық, Lapp лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар емделушілер бұл дәрілік препаратты алмауы тиіс.

Жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдану

Жүктілік
Эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының жүктілік ағымына ықпал етуіне қатысты деректер жеткіліксіз. Эмтритенді, емдеудің басқа нұсқасы болмаған жағдайлардан басқа, жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Эмтритен қолдану тиімді контрацепциялық дәрілер қолдану аясында жүргізілуі тиіс.

Бала емізу
Эмтрицитабин немесе тенофовирдің емшек сүтіне түсуі белгісіз. Барлық АИВ жұқтырған әйелдер сәбиге АИВ жұқпасының берілуінен (ана сүті арқылы) сақтану үшін бала емізбеуі тиіс.

Балалар
18 жасқа дейінгі емделушілерге Эмтритен қолдану ұсынылмайды, өйткені осы таблеткалар құрамында тенофовир дизопроксил фумараты бар, дозасы бекітілген біріктірілген препарат болып табылады, осындай дозаның осы жас тобындағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Автокөлік басқару және механизмдер пайдалану қабілетіне ықпал етуіне қатысты зерттеулер жүргізілмеген. Дәрілік заттың жағымсыз әсерлерін ескеріп, автокөлік пен басқа да аса қауіпті механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалау керек.

Дозировка и способ применения

Рекомендуемая доза Эмтритена - 1 таблетка, которая принимается перорально 1 раз в сутки, для оптимизации всасывания рекомендуется принимать с пищей.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке суточной дозы, если только нет признаков почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Эмтритен можно применять, если потенциальная польза от лечения преобладает над потенциальным риском.

При незначительных почечных нарушениях (клиренс креатинина 50-80 мл/мин): принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл/мин): рекомендуется прием Эмтритена каждые 48 часов.

Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Эмтритен не назначается пациентам с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку применение комбинированного препарата не позволяет проводить при необходмости снижение дозы.

Печеночные нарушения. Коррекция дозы не требуется.
Сіңуді оңтайландыру үшін ұсынылатын Эмтритен - 1 таблеткасының тәулігіне 1 рет ішу арқылы қабылданатын дозасын тамақпен қабылдау ұсынылады.

Егде жастағы емделушілер. 65 жастан асқан емделушілер үшін дозалауға қатысты нұсқаулар беруге болатыны негізделетін деректер жоқ. Дегенмен, егер бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері жоқ болса ғана, тәуліктік дозаны түзету қажет емес.

Бүйректің бұзылулары. Егер емдеуден болатын зор пайда әлеуетті қауіптен артық болса, эмтритен қолдануға болады.

Болымсыз бүйрек бұзылуларында (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин): тәулігіне 1 рет 1 таблеткадан қабылданады.

Бүйректің орташа бұзылуларында (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин): әр 48 сағат сайын Эмтритен қабылдау ұсынылады.

Бүйректің ауыр бұзылулары (креатинин клиренсі <30 мл/мин) және гемодиализде жүрген емделушілер. Эмтритен ауыр бүйрек бұзылулары бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) емделушілерге және гемодиализді қажет ететін емделушілерге тағайындалмайды, өйткені біріктірілген препаратты қолдану, қажет болғанда, дозаны азайтуға мүмкіндік бермейді.

Бауыр бұзылулары. Дозаны түзету қажет емес.

Взаимодействие с лекарствами

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.

Взаимодействия эмтрицитабина

In vitro эмтрицитабин не снижал метаболизм, опосредованный любой из таких лизоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не подавлял фермент, отвечающий за глюкуронизацию.

Клинически значимых взаимодействий не наблюдается, если эмтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или амцикловиром.

Эмтрицитабин главным образом выводится путем гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. За исключением фамцикловира и тенофовира дизопроксила фумарата, влияние одновременного применения эмтрицитабина с лекарственными средствами, которые выводятся почками, или с другими лекарственными препаратами, влияющими на функцию почек, не оценивалось. Одновременное применение Эмтритена с лекарственными средствами, которые выводятся путем активной тубулярной секреции, может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови или эмтрицитабина, или лекарственных средств, принимаемых одновременно, из-за конкуренции за этот путь выведения.

В настоящее время не существует клинического опыта одновременного применения эмтрицитабина и аналогов цитидина. Таким образом, для лечения ВИЧ-инфекции Эмтритен не следует принимать в комбинации с ламивудином или зальцитабином (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействия тенофовира

Одновременное введение ламивудина, индинавира, ифавиренца, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавира) вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом не приводило к какому-либо взаимодействию, имеющему клиническое значение.

Если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с лопинавиром/ритонавиром, изменений в фармакокинетике лопинавира и ритонавира не наблюдалось. Значение AUC тенофовира было увеличенным примерно на 30 % при применении тенофовира дизопроксила фумарата вместе с лопинавиром/ритонавиром. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать неблагоприятные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.

Когда капсулы диданозина принимались за 2 часа до или одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом, значение AUC диданозина было в среднем увеличено на 48% и 60% соответственно. Среднее увеличение значения AUC диданозина составляло 44 %, если жевательные таблетки принимались за 1 час до тенофовира. В обоих случаях параметры фармакокинетики тенофовира, принимаемого с легкой пищей, оставались неизменными. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с атазанавиром, наблюдалось уменьшение концентрации атазанавира (уменьшение на 25 % и 40 % AUC и Cmin соответственно по сравнению с приемом атазанавира в дозе 400 мг). Если ритонавир добавляли к атазанавиру, негативное влияние тенофовира на Cmin атазанавира было значительно меньшим, тогда как уменьшение значения AUC оставалось прежним (уменьшение на 25 % и 26 % AUC и Cmin соответственно по сравнению с атазанавиром/ритонавиром 300/100 мг). Одновременное введение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводило к увеличенной экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать неблагоприятные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.

Тенофовир выводится почками, как путем фильтрации, так и активной секреции через транспортеры органических ионов человека 1 (human organic anion transporter 1 – hOAT1). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными препаратами, которые также активно выводятся через анионные транспортеры (например с цидофовиром), может приводить к повышенной концентрации тенофовира или лекарственного препарата, применяемого одновременно.

Тенофовира дизопроксила фумарат не оценивался у пациентов, получавших нефротоксические лекарственные средства (например аминогликозиды, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин 2). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно или в ближайшее время после применения нефротоксических лекарственных средств. Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, нужно проводить еженедельный контроль за функции почек.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и метадона, рибавирина, рифампицина, адефовира, дипивоксила или гормональных контрацептивов норгестимат/этинил эстрадиола не приводило к какому-либо фармакокинетическому взаимодействию.

Взаимодействия Эмтритена

Одновременное применение такролима с комбинированным средством эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат не приводило к каким-либо клинически значимым взаимодействиям.
Өзара әрекеттесуін зерттеу ересектерде ғана жүргізілді.

Эмтрицитабиннің өзара әрекеттесуі

In vitro эмтрицитабин адамның мынадай CYP450 лизоформаларының: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 және 3A4 кез келгені арқылы жүзеге асатын метаболизмді төмендетпеген. Эмтрицитабин глюкурондануға жауап беретін ферментті бәсеңдетпеген.

Егер эмтрицитабин индинавир, зидовудин, ставудин немесе амцикловирмен бір мезгілде қолданылса, клиникалық мәнді өзара әрекеттесу байқалмайды.

Эмтрицитабин, ең алдымен, гломерулярлы сүзіліс және белсенді тубулярлы секреция жолымен шығарылады. Фамцикловир және тенофовир дизопроксил фумаратын қоспағанда, эмтрицитабиннің бүйрекпен шығарылатын дәрілік заттармен немесе бүйрек функциясына ықпал ететін басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану ықпалы бағаланбаған. Эмтритенді белсенді тубулярлы секреция жолымен шығарылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану, не эмтрицитабиннің, не осы шығарылу жолы үшін бәсекелесу салдарынан бір мезгілде қабылданатын дәрілік заттардың қан сарысуындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Қазіргі уақытта эмтрицитабинді және цитидин аналогтарын бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Осылайша, АИВ жұқпасын емдеу үшін Эмтритенді ламивудинмен немесе зальцитабинмен біріктіріп қабылдауға болмайды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Тенофовирдің өзара әрекеттесуі

Ламивудин, индинавир, ифавиренц, нелфинавир немесе саквинавирді (күшейтілген ритонавир) тенофовир дизопроксил фумаратымен бірге бір мезгілде енгізу қандай да бір клиникалық мәнді өзара әрекеттесуге әкелмеген.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты лопинавир/ритонавирмен қолданылса, лопинавир мен ритонавир фармакокинетикасында өзгерістер байқалмайды. Тенофовир AUC мәні тенофовир дизопроксил фумаратын лопинавирмен/ритонавирмен бірге қолданғанда шамамен 30 % жоғарылаған. Тенофовирдің едәуір жоғары концентрациялары, бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды күшейтуі мүмкін.

Диданозин капсулалары тенофовир дизопроксил фумаратымен бір мезгілде немесе оған дейін 2 сағат бұрын қабылданған болса, диданозин AUC мәні, орта есеппен, тиісінше, 48% және 60% жоғарылады. Егер шайнайтын таблеткалар тенофовирге дейін 1 сағат бұрын қабылданған болса, диданозин AUC мәндерінің орташа артуы 44 % құрады. Екі жағдайда да жеңіл тағаммен қабылданған тенофовир фармакокинетикасының параметрлері өзгеріссіз күйде қалды. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты атазанавирмен қолданылса, атазанавир концентрациясының азаюы байқалды (400 мг дозадағы атазанавир қабылдаумен салыстырғанда, тиісінше, AUC және Cmin 25 % және 40 % азаюы). Егер ритонавирді атазанавирге қосқанда, тенофовирдің атазанавир Cmin мәніне теріс ықпалы едәуір аз болды, ал осы тұста AUC мәндерінің азаюы бұрынғы күйде қалды (300/100 мг атазанавирмен/ритонавирмен салыстырғанда, тиісінше, AUC және Cmin мәнінің 25 % және 26 % азаюы). Атазанавир/ритонавирді тенофовирмен бір мезгілде енгізу тенофовир экспозициясының ұлғаюына алып келді. Тенофовирдің едәуір жоғары концентрациялары, бүйрек бұзылуларын қоса, тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды күшейтуі мүмкін.

Тенофовир 1 адам органикалық иондарының тасмалдаушылары арқылы (human organic anion transporter 1 – hOAT1) сүзіліс жолымен де, белсенді секреция жолымен де бүйрекпен шығарылады. Тенофовир дизопроксил фумаратын аниондық тасымалдаушылар арқылы белсенді шығарылатын басқа дәрілік препараттармен (мысалы, цидофовирмен) бір мезгілде қолдану тенофовирдің немесе бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Тенофовир дизопроксил фумараты нефроуытты дәрілік заттар (мысалы, аминогликозидтер, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир немесе интерлейкин 2) алған емделушілерде бағаланбаған. Тенофовир дизопроксил фумаратын нефроуытты дәрілік заттармен бір мезгілде немесе оларды қолданғаннан кейін таяу уақытта қолданудан аулақ болу керек. Егер тенофовир дизопроксил фумараты мен нефроуытты дәрілерді бір мезгілде қолданбау мүмкін емес болса, бүйрек функциясын күнделікті бақылап отыру керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты мен метадон, рибавирин, рифампицин, адефовир, дипивоксил немесе норгестимат/этинил эстрадиол гормональді контрацептивтерін бір мезгілде қолдану қандай да бір фармакокинетикалық өзара әрекеттесуге әкелмеген.

Эмтритен өзара әрекеттесуі

Такролимді эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілген дәрісімен бір мезгілде қолдану қандай бір клиникалық елеулі өзара әрекеттесулерге әкелмеген.

Передозировка эмтритеном в таблетках

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: следует придерживаться стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализом выводится до 30 % дозы эмтрицитабина и 10 % дозы тенофовира.
Симптомдары: жағымсыз әсерлердің күшеюі.

Емі: стандартты демеуші ем ұстану керек. Гемодиализбен эмтрицитабиннің 30 % дозасы мен тенофовирдің 10 % дозасына дейін шығарылады.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Одна таблетка Эмтритена была биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) и одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) после однократного приема натощак здоровыми добровольцами (N = 39).

Эмтрицитабин. Фармакокинетические свойства эмтрицитабина показаны в таблице 1. После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется, максимальные концентрации в плазме достигаются через 1-2 часа после приема. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4 % и не зависит от концентрации, превышающей 0,02-200 мкг/мл. После введения радиоактивно меченного эмтрицитабина примерно 86 % его выделяется с мочой и 13 % - в виде метаболитов.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3’-сульфоксид диастереомеры и их конъюгат с глюкуроновой кислотой. Эмтрицитабин элиминируется комбинированным путем: клубочковой фильтрацией и активной канальцевой секрецией. После однократного перорального приема дозы период полувыведения эмтрицитабина из плазмы крови составляет примерно 10 часов.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксила фумарата показаны в таблице 1. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата максимальные концентрации тенофовира в сыворотке крови достигаются через 1 ± 0,4 часа. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации, превышающей 0,01-25 мкг/мл. Около 70-80 % от внутривенно введеной дозы тенофовира выводится в неизмененном виде с мочой. Тенофовир элиминируется комбинированным путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы тенофовира дизопроксила фумарата, терминальный период полувыведения тенофовира составляет примерно 17 часов.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры однократной дозы эмтрицитабина и тенофовира у взрослых1

1.НВ - не высчитывалась.
2. Медиана (колебания).
3.Среднее значение (±SD).
4. Данные представлены как величины в равновесном состоянии.

Влияние пищи при пероральном приеме
Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Прием препарата после еды с высоким содержанием жиров (784 ккал 49 г жиров) или легкой пищи (373 ккал, 8 г жиров) задерживает время достижения Cmax тенофовира примерно на 0,75 часа. Среднее увеличение значений AUC и Cmax тенофовира составляет примерно 35 % и 15 % соответственно при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров или с легкой пищей (по сравнению с приемом натощак. Прием эмтрицитабина с пищей с высоким содержанием жиров или легкой пищей не влиял на его системное действие (AUC и Cmax).

Особые категории пациентов

Расса
Эмтрицитабин. При применении эмтрицитабина не было обнаружено фармакокинетических расово обусловленных различий. Тенофовира дизопроксила фумарат. Было недостаточно представителей расовых и этнических групп, кроме европейской расы, чтобы адекватно оценить потенциальные фармакокинетические различия среди этих категорий пациентов.

Пол
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира подобна у женщин и мужчин.

Пациенты детского и пожилого возраста
Фармакокинетические исследования на детях не проводились (в возрастной группе до 18 лет). Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира не была в достаточной мере оценена у пожилых людей (старше 65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушенной функцией почек фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира меняется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин повысились Cmax и AUC эмтрицитабина и тенофовира. Рекомендуется изменить интервал дозирования препарата у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Эмтритен не следует применять пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа.

Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика тенофовира после приема дозы 300 мг, содержащейся в тенофовире, изучалась у пациентов неинфицированных ВИЧ с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. В фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами без таких нарушений нет значительных изменений. Фармакокинетика Эмтритена или эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, однако эмтрицитабин незначительно метаболизируется ферментами печени, потому влияние на нарушения в печени будет ограниченным.
Эмтритеннің бір таблеткасы эмтрицитабиннің бір капсуласына (200 мг) және тенофовир дизопроксил фумаратының бір таблеткасына (300 мг) дені сау еріктілер аш қарынға бір рет қабылдағаннан кейін (N = 39) биобаламалы болды.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабиннің фармакокинетикалық қасиеттері 1 кестеде көрсетілген. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін эмтрицитабин жылдам сіңіріледі, плазмадағы ең жоғары концентрацияларына қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң жетеді. Іn vitro эмтрицитабиннің адам қаны плазмасының ақуыздарымен байланысуы 4 %-дан аз құрайды және 0,02-200 мкг/мл-ден асып кететін концентрациясына тәуелденбейді. Радиобелсенді таңбаланған эмтрицитабин енгізілгеннен кейін оның шамамен 86 % несеппен және 13 % метаболиттер түрінде бөлінеді.

Эмтрицитабин метаболиттеріне 3’-сульфоксид диастереомерлері және олардың глюкурон қышқылымен конъюгаты жатады. Эмтрицитабин біріктірілген жолмен: шумақтық сүзіліспен және белсенді өзекшелік секрециямен элиминацияланады. Дозаны бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан плазмасынан эмтрицитабиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 10 сағат құрайды.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Тенофовир дизопроксил фумаратының фармакокинетикалық қасиеттері 1 кестеде көрсетілген. Тенофовир дизопроксил фумаратын ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан сарысуындағы тенофовирдің ең жоғары концентрациялары 1 ± 0,4 сағаттан соң жетеді. Іn vitro тенофовирдің адам қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы 0,7 %-дан аз құрайды және 0,01-25 мкг/мл-ден асып кететін концентрациясына тәуелденбейді. Көктамыр ішіне енгізілген тенофовирдің 70-80 % жуық дозасы өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Тенофовир шумақтық сүзіліс пен белсенді өзекшелік секрецияны біріктіру жолымен элиминацияланады. Тенофовир дизопроксил фумараты дозасын бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін тенофовирдің терминалдық жартылай шығарылу кезеңі шамамен 17 сағат құрайды.

1 кесте. Ересектердегі эмтрицитабин мен тенофовирдің бір реттік дозасының фармакокинетикалық параметрлері1

1. ЕЖ – есептелген жоқ.
2. Медиана (ауытқулар).
3. Орташа мәні (±SD).
4. Деректер тепе-тең жағдайдағы шама ретінде берілген.

Ішу арқылы қабылдау кезіндегі тамақтану ықпалы
Препаратты ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Препаратты май мөлшері жоғары тамақтан (784 ккал 49 г май) немесе жеңіл тағамнан соң (373 ккал, 8 г май) қабылдау тенофовирдің Cmax мәніне жету уақытын шамамен 0,75 сағат кідіртеді. Тенофовир AUC және Cmax мәндерінің орташа артуы ол май мөлшері жоғары тамақпен немесе жеңіл тағаммен қабылдаған кезде, шамамен, тиісінше, 35 % және 15 % (аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда) құрайды. Май мөлшері жоғары тамақпен немесе жеңіл тағаммен эмтрицитабин қабылдау оның жүйелі әсеріне ықпал етпеген (AUC және Cmax).

Емделушілердің ерекше санаттары

Нәсілі
Эмтрицитабин. Эмтрицитабин қолданғанда нәсілге байланысты фармакокинетикалық айырмашылықтар болмаған. Тенофовир дизопроксил фумараты. Емделушілердің осы санаттары арасындағы әлеуетті фармакокинетикалық айырмашылықтарды талапқа сай бағалау үшін, еуропалық нәсілден басқа, нәсілдік және этникалық топтардың өкілдері жеткіліксіз болды.

Жынысы
Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы әйелдер мен ерлерде ұқсас болды.

Балалар және егде жастағы емделушілер
Балаларда (18 жасқа дейінгілер тобында) фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеген. Эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы егде жастағы емделушілерде (65 жастан асқан) жеткілікті шамада бағаланбаған.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер
Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы өзгеріске ұшырайды. Креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерде эмтрицитабин және тенофовир Cmax және AUC жоғарылаған. Креатинин клиренсі 30-49 мл/мин емделушілерде препаратты дозалау аралығын өзгерту ұсынылады. Креатинин клиренсі 30-мл/мин аз емделушілерге және диализ қажет болатын бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы емделушілерге эмтритен қолдануға болмайды.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер
Тенофовирде болатын 300 мг дозаны қабылдағаннан кейін орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылулары бар АИВ жұқтырмаған емделушілерде тенофовир фармакокинетикасы зерттелген. Бауыр функциясы бұзылған емделушілердегі тенофовир фармакокинетикасында, мұндай бұзылулары жоқ емделушілермен салыстырғанда, елеулі өзгерістер жоқ. Эмтритен немесе эмтрицитабин фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған емделушілерде зерттелмеген, алайда эмтрицитабин бауыр ферменттерімен мардымсыз метаболизденеді, өйткені бауырдағы бұзылуға ықпалы шектеулі болады.

Фармакодинамика

Эмтрицитабин – синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5’-трифосфата. Эмтрицитабин 5’ трифосфат подавляет активность обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5’-трифосфатом и через включение в создаваемую вирусную ДНК, приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5’-трифосфат является слабым ингибитором a-, b-, e-полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозина монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность ВИЧ, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5’-трифосфатом и прерывает цепочку ДНК после включения в ДНК. Тенофовира дифосфат – это слабый ингибитор a-, b-полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной γ- полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. В комбинированных исследованиях, в которых на культуре клеток исследовалась противовирусная активность комбинации эмтрицитабина и тенофовира, наблюдался синергический противовирусный эффект.

Эмтрицитабин. Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов (колонии MAGI-CCR5) и мононуклеарных клетках периферической крови. Значение 50 % эффективной концентрации (ЭК50) было в пределах 0,0013-0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл). В исследованиях комбинации препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, ифавиренц, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Эмтрицитабин обнаружил противовирусную активность на культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G (значение эффективной концентрации в пределах 0,007 0,075 мкмоль) и показал выборочную активность на штамме ВИЧ-2 (значение ЭК50 в пределах 0,007 - 1,5 мкмоль).

Тенофовира дизопроксила фумарат. Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, клетках-предшественниках моноцитов/макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значение эффективной концентрации тенофовира было в пределах 0,04 8,5 мкмоль. В исследованиях комбинации препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, ифавиренц, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Тенофовир обнаружил противовирусную активность на культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и О (значение ЭК50 в пределах 0,5-2,2 мкмоль) и показал выборочную активность на штамме ВИЧ-2 (значение ЭК50 в пределах от 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).

Резистентность

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Из культуры клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной чувствительностью к комбинации эмтрицитабина и тенофовира. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V/I и/или K65R аминокислотные замещения в вирусной ОТ.

Во время клинических исследований пациентов, не получавших лечения в прошлом, анализ резистентности был проведен на штаммах ВИЧ, выделенных от всех пациентов с вирусологически неудачным лечением, уровнем РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл на 48 неделе или пациентах, которые рано прекратили прием препарата. M184V аминокислотные замещения, ассоциированные с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдались у 2/12 (17 %) проанализированных штаммов пациентов в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и у 7/22 (32 %) проанализированных штаммов пациентов в группе зидовудин/ламивудин. В течение 48 недель исследования ни у одного пациента не выявлено развития мутации K65R в ВИЧ, которые были изучены при стандартном генотипическом анализе. Пока недостаточно данных для оценки развития мутации K65R.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабин-резистентные штаммы ВИЧ были выделены из клеточной культуры и in vivo. Генотипический анализ этих штаммов показал, что уменьшение чувствительности к эмтрицитабину ассоциировалось с мутацией гена возбудителя ВИЧ, что привело к аминокислотной замене метионина на валин или изолейцин ( M184V/I).

Тенофовира дизопроксила фумарат. Из культуры клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы проявили мутацию K65R у ОТ и показали 2-4-кратное уменьшение чувствительности к тенофовиру.
Пациенты, которые не получали антиретровирусную терапию в прошлом в штаммах, выделенных у 8 пациентов, у которых в течение 144 недель развилась мутация K65R в подгруппе тенофовира дизопроксила фумарата: в 7 случаях произошло в первые 48 недель лечения и 1 – на 96 неделе. Пациенты, которые получали антиретровирусную терапию в прошлом: 14/304 (5 %) штаммов, выделенных у пациентов, у которых терапия тенофовира дизопроксила фумаратом была неудачной, продемонстрировали уменьшение чувствительности к тенофовиру в 1- 4 раза (в среднем 2,7). Генотипический анализ резистентных штаммов показал мутацию гена ОТ ВИЧ-1, которая привела к аминокислотному замещению у K65R.

Перекрестная резистентность

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Среди некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы была обнаружена перекрестная резистентность. Замещение M184V/I и/или K65R, обнаруженных в культуре клеток и вызванных сочетанием эмтрицитабина и тенофовира, также наблюдалось в штаммах ВИЧ-1, выделенных у испытуемых, которых неудачно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Итак, перекрестная резистентность среди этих препаратов может наблюдаться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба эти аминокислотные замещения.

Эмтрицитабин. Резистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентны к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность в культурах клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы НИОТ (делавирдину, эфавиренцу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, содержащие мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, показали уменьшенную чувствительность к ингибированию эмтрицитабином. Вирусы, содержащие мутации, которые обусловили снижение чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохранили чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащий мутацию K103N, ассоциированную с резистентностью к НИОТ, был чувствительным к эмтрицитабину.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Штаммы ВИЧ-1, выделенные у 20 пациентов с ВИЧ-1 имеющих в среднем 3 зидовудин-ассоциированные аминокислотные мутации ОТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N), показали 3,1-кратное уменьшение чувствительности к тенофовиру. ВИЧ-1, резистентный к мультинуклеозидам, с двойной вставкой T69S в ОТ показал уменьшение чувствительности к тенофовиру.
Эмтрицитабин – синтетикалық нуклеозид, цитидин аналогы, жасушалық ферменттермен эмтрицитабин 5’-трифосфатқа дейін фосфорланады. Эмтрицитабин 5’ трифосфат АИВ-1 кері транскриптазасының (КТ) белсенділігін бәсеңдетеді, дезокситидин 5’-трифосфаты табиғи субстратымен бәсекелесумен және құрылып жатқан вирустық ДНҚ-ға қосылу арқылы тізбектің үзілуіне әкеледі. Эмтрицитабин 5’-трифосфат сүт қоректілердің ДНҚ a-, b-, e-полимеразасының және митохондриялық ДНҚ γ –полимеразасының әлсіз тежегіші болып табылады.

Тенофовир дизопроксил фумараты – бұл циклдық емес нуклеозидтің фосфонатты күрделі диэфирі, аденозин монофосфатының аналогы. Тенофовир дизопроксил фумарат тенофовирге айналу үшін алдын ала гидролизденуді және тенофовир дифосфаты түзілу үшін жасушалық ферменттермен әріқарай фосфорлануды талап етеді. Тенофовир дифосфаты АИВ белсенділігін бәсеңдетіп, дезоксиаденозин 5’-трифосфат табиғи субстратымен бәсекелеседі және ДНҚ-ға қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегін үзеді. Тенофовир дифосфаты – бұл сүт қоректілердің ДНҚ a-, b-, e-полимеразасының және митохондриялық ДНҚ γ –полимеразасының әлсіз тежегіші.

Вирусқа қарсы белсенділігі

Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Эмтрицитабин мен тенофовир біріктірілімінің вирусқа қарсы белсенділігі зерттелген біріктірілген зерттеулерде вирусқа қарсы синергиялық әсер байқалды.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабиннің АИВ зертханалық және донор штамдарының вирусқа қарсы белсенділігі лимфобластоидтар жасушаларының колонияларында (MAGI-CCR5 колониялар) және шеткергі қан мононуклеарлы жасушаларында бағаланды. Тиімді концентрациясының (ТК50) 50 % мәні 0,0013-0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл) шегінде болды. Эмтрицитабин препараттарын кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерімен (делавирдин, ифавиренц, невирапин) және протеаза тежегіштерімен (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) біріктірілімін зерттеулерде қосымша синергиялық әсер байқалды. Эмтрицитабин АИВ-1 A, B, C, D, E, F және G қосалқы типтеріне қатысты жасуша өсіріндісінде вирусқа қарсы белсенді (0,007 0,075 мкмоль шегіндегі тиімді концентрация мәні) болды және АИВ-2 штамында таңдамалы белсенділік (ТК50 мәні 0,007 - 1,5 мкмоль шегінде) көрсетті.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Тенофовирдің АИВ-1 зертханалық және донорлық штамдарына қатысты вирусқа қарсы белсенділігі лимфобластоидтар колонияларында, моноциттер/макрофагтардың ізашар жасушаларында және шеткергі қан лимфоциттерінде бағаланды. Тенофовирдің тиімді концентрациясының мәні 0,04 8,5 мкмоль шегінде болды. Тенофовир препараттары кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерімен (делавирдин, ифавиренц, невирапин) және протеаза тежегіштерімен (ампренавир, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) біріктірілімін зерттеулерде қосымша синергиялық әсер байқалды. Тенофовир АИВ-1 A, B, C, D, E, F, G және О қосалқы типтеріне қатысты жасуша өсіріндісінде вирусқа қарсы белсенді (0,5-2,2 мкмоль шегіндегі ТК50 мәні) болды және АИВ-2 штамында таңдамалы белсенділік (ТК50 мәні 1,6 мкмоль-ден 4,9 мкмоль дейінгі шекте) көрсетті.

Төзімділігі

Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Жасушалар өсіріндісінен эмтрицитабин мен тенофовир біріктіріліміне сезімталдығы азайған АИВ-1 штамдары бөлінген. Осы штамдардың генотиптік талдауында вирустық КТ-да M184V/I және/немесе K65R амин қышқылдық алмасулар танылды.

Бұрын ем алмаған емделушілерді клиникалық зерттеу 48 аптадағы АИВ-1 РНҚ деңгейі >400 копий/мл болатын, вирусологиялық тұрғыда сәтсіз емделген барлық емделушілерден бөлінген АИВ штамдарында және препарат қабылдауды ерте тоқтатқан емделушілерде төзімділікке талдау жасалды. Эмтрицитабин мен ламивудинге төзімділікпен астасқан M184V амин қышқылды алмасулар эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумараты тобындағы емделушілердің 2/12 (17 %) талдаудан өткізілген штамдарында және зидовудин/ламивудин тобындағы емделушілердің 7/22 (32 %) талдаудан өткізілген штамдарында байқалды. 48 апта бойы зерттегенде бір де бір емделушіде стандартты генотиптік талдау кезінде зерттелген АИВ-қа K65R мутацияларының дамуы анықталмаған. K65R мутациясының дамуын бағалау үшін деректер әзірге жеткіліксіз.

Эмтрицитабин. Эмтрицитабинге төзімді АИВ штамдары жасушалық өсіріндіден және in vivo бөлінді. Осы штамдардың генотиптік талдауы эмтрицитабинге азайған сезімталдықтың АИВ қоздырғыш генінің мутациясымен астасуын көрсетті, бұл метиониннің валинмен немесе изолейцинмен амин қышқылды алмасуына (M184V/I) әкелді.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Жасушалар өсіріндісінен тенофовирге сезімталдығы төмендеген АИВ-1 штамдары бөлінген. Бұл вирустар КТ-да K65R мутациясын көріністеді және тенофовирге сезімталдықтың 2-4 есе азаюын көрсетті.

Бұрын антиретровирустық ем алмаған емделушілерде тенофовир дизопроксил фумаратының қосалқы тобында 144 апта ішінде K65R мутациясы дамыған 8 емделушіде бөлінген штамдарда: емдеудің алғашқы 48 аптасында 7 және 96 аптасында 1 жағдайда. Бұрын антиретровирустық ем алмаған емделушілер: тенофовир дизопроксилі фумаратымен ем сәтсіз болған емделушілерде бөлінген 14/304 (5 %) штамм тенофовирге сезімталдықтың 1-4 есе азаюын көріністеді (орта есеппен 2,7). Төзімді штамдардың генотиптік талдауы K65R-да амин қышқылды алмасуға әкелген АИВ-1 КТ гені мутациясын көрсетті.

Айқаспалы төзімділік

Эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты. Кейбір кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасында айқаспалы төзімділік болды. Жасушалар өсіріндісінде табылған және эмтрицитабин мен тенофовир үйлестірілімінен туындаған M184V/I және/немесе K65R алмасу, сондай-ақ ламивудинмен немесе эмтрицитабинмен, сондай-ақ абакавирмен немесе диданозинмен біріктірілген тенофовирмен сәтсіз емделген сыналушыларда бөлінген АИВ-1 штамдарында да байқалды. Сонымен, осы препараттар арасындағы айқаспалы төзімділікті құрамында осы амин қышқылды алмасулардың біреуі немесе екеуі де болатын вирустармен жұқпаланған емделушілерден байқауға болады.

Эмтрицитабин. Төзімді штамдар (M184V/I) ламивудин мен зальцитабинге айқаспалы төзімді болды, бірақ жасушалар өсіріндісінде диданозин, ставудин, тенофовир, зидовудин және КТНТ кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштеріне (делавирдин, эфавиренц және невирапин) сезімталдығын сақтады. Құрамында in vivo абакавир, диданозин, тенофовир және зальцитабин туғызған K65R мутациясы бар АИВ-1 штамдары эмтрицитабинмен тежеліске сезімталдығының азаюын көрсетті. Құрамында ставудин мен зидовудинге (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) немесе диданозинге (L74V) сезімталдықтың төмендеуін туындататын мутациялар бар вирустардың эмтрицитабинге сезімталдығы сақталады. Құрамында КТНТ-не төзімділікпен астасқан K103N мутациясы бар АИВ-1 эмтрицитабинге сезімтал болды.

Тенофовир дизопроксил фумараты. Орта есеппен 3 зидовудин-астасқан амин қышқылды КТ мутациялары (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F немесе K219Q/E/N) болатын АИВ-1 бар 20 емделушіде бөлінген АИВ-1 штамдары тенофовирге сезімталдықтың 3,1 есе азаюын көрсетті. КТ-де T69S қосарлы ендірмесі бар мультинуклеозидтерге төзімді АИВ-1 тенофовирге сезімталдықтың азаюын көрсетті.

Упаковка и форма выпуска

По 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой пластмассовой с защитой от детей. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.
30 таблеткадан балалардан қорғалатын пластмасса қақпақпен тығындалған тығыздығы жоғары полиэтилен құтыларға салады. 1 құтыдан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.